Diabetes Mellitus tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico que se caracteriza por una resistencia a la insulina combinada con un déficit progresivo de producción de esta.1

En esta sección se detallan los aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de la DM2.

 

Prevalencia de la diabetes

Hoy en día se estima que 462 millones de personas se ven afectadas por la DM2, lo que corresponde al 6,28% de la población mundial.1 Asimismo, Si no se toman las medidas necesarias para abordar esta pandemia, se pronostica que al menos 578 millones de personas (10,2% de la población) tendrán diabetes para el año 2030. Para el año 2045, esa cifra aumentará de manera alarmante hasta 700 millones (10,9%). La diabetes es una seria amenaza para la salud mundial y no respeta el estado socioeconómico ni las fronteras entre países.2

 

El objetivo del estudio di@bet.es fue determinar la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en una cohorte de población a nivel nacional de España.3

La incidencia estimada de diabetes ajustada por la estructura de edad y sexo de la población española y la forma de detección de la diabetes fue de 11,6 casos/1000 personas-año (IC95% = 11,1-12,1). La incidencia de diabetes conocida fue de 3,7 casos/1000 personas-año (IC95% = 2,8-4,6) y, por lo tanto, la incidencia de diabetes desconocida fue de 7,9 casos/1000 personas-año (IC95% = 5,3-8,1). Como era de esperar, la incidencia de diabetes aumentó con la edad y fue mayor entre los hombres (13,4 casos / 1000 personas-años IC95% = 12,6-14,2) que entre las mujeres (9,9 casos/1000 personas-años IC 95% = 9,3-10,4) ajustado para la forma de detección de diabetes. Sin embargo, entre las personas mayores de 75 años no hubo diferencia entre sexos.3

 

Incidencia de diabetes según sexo y edad, ajustada por método diagnóstico.3

A nivel global, la prevalencia de la diabetes tipo 2 es alta y aumenta en todas las regiones. Este aumento se debe al envejecimiento de la población, al desarrollo económico y al incremento de la urbanización, lo que deriva en estilos de vida más sedentarios e incremento en el consumo de alimentos poco saludables que se relacionan con la obesidad.2

La prevalencia de la DM2 muestra un patrón de distribución que coincide con el desarrollo socioeconómico. Las regiones desarrolladas, como Europa occidental, muestran tasas de prevalencia considerablemente más altas que continúan aumentando a pesar de las medidas de salud pública.1 Hoy día, 351,7 millones de personas en edad activa (20-64 años) tienen diabetes diagnosticada o sin diagnosticar. Se prevé que este número aumente de 417,3 millones para 2030 y a 486,1 millones para 2045. El mayor aumento tendrá lugar en las regiones donde las economías pasen de estado de ingresos bajos a medios.2

 

Distribución global de la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2.
Los colores indican tasas de prevalencia por 100.000 habitantes en 2017.1

Los hombres muestran una prevalencia ligeramente mayor que las mujeres (6219 en comparación con 5898 casos por 100.000), aunque esta diferencia está dentro del margen de incertidumbre. La edad del diagnóstico también es más temprana entre hombres y muestra patrones esperados de aumento de la prevalencia a medida que aumenta la edad, mientras que la incidencia alcanza su punto máximo entre los 55 y 59 años.1

 

Distribución por edades de la diabetes mellitus tipo 2 en todo el mundo. (A) Incidencia vs. prevalencia (ambos 2017). (B) Incidencia en 1990 vs. 2017. p<0,0001, prueba de chi-cuadrado.1

 

 

Por otro lado, los cálculos de la diabetes para 2019 muestran una prevalencia de la diabetes en continuo aumento, según la edad. Se estima que entre los adultos de entre 75 y 79 años de edad la prevalencia de la diabetes es del 19,9% en 2019, y se pronostica que aumente al 20,4% y 20,5% en 2030 y 2045, respectivamente.2

  1. Khan MAB, et al. Epidemiology of Type 2 Diabetes - Global Burden of Disease and Forecasted Trends. J Epidemiol Glob Health. 2020 Mar;10(1):107-111.
  2. International Diabetes Federation. ATLAS DE LA DIABETES DE LA FID. Novena edición. 2019. Disponible en: https:// www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133352_2406-IDF-ATLAS-SPAN-BOOK.pdf. Fecha de consulta: marzo 2021.
  3. Rojo-Martínez G, et al. Incidence of diabetes mellitus in Spain as results of the nation-wide cohort di@bet.es study. Sci Rep. 2020 Feb 17;10(1):2765.

 

Factores de riesgo

Existen multitud de factores de riesgo que predisponen al desarrollo de DM2

Tras varias revisiones por los comités de expertos ante la necesidad de identificar a los individuos que están en mayor riesgo de desarrollar DM2, se han establecido los siguientes factores, los cuales se clasifican en no modificables y modificables.1

 

  • Factores genéticos: los individuos con un padre diabético tienen un 40% de posibilidad de desarrollar la enfermedad, si ambos padres son diabéticos el riesgo se eleva a un 70%. Hasta el momento se han identificado más de 20 genes asociados a la DM2. La mayoría de ellos están vinculados a la disfunción de célula beta. Además, existen grupos étnicos que tienen mayor riesgo de desarrollar DM2, como los grupos indígenas en Norte América, islas del Pacífico y Australia donde la prevalencia alcanza hasta un 20-30%, mientras que en África sólo llega a ser alrededor de un 3,1%.2
  • Edad y sexo: la prevalencia de DM2 aumenta con la edad. La prevalencia es inferior al 10% en personas menores de 60 años y entre el 10-20% entre los 60-79 años de edad.3
  • Historial de diabetes gestacional: las mujeres que han desarrollado diabetes gestacional durante su embarazo, tienen mayor probabilidad de desarrollar DM2 en el futuro.1 La incidencia de desarrollar DM2 en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional es mayor durante los primeros cinco años tras el parto, con un aumento más lento a partir de los 10 años.4
  • Sobrepeso y obesidad: se trata del factor de riesgo más importante para el desarrollo de DM2.1 Un estudio en 84.991 mujeres con 16 años de seguimiento concluyó que el factor de riesgo más importante para la DM2 era el índice de masa corporal (IMC) elevado. El riesgo relativo (RR) para mujeres con un IMC 23-24,9 fue 2,67 (IC 95%: 2,13-3,34); IMC 25-29,9, RR 7,59 (IC 95%: 6,27-9,19); IMC 30-34,9, RR 20,1 (IC 95%: 16,6-24,4), IMC >35, RR 38,8 (IC 95%: 31,9-47,2).5 En el caso de los hombres se realizó un estudio con un seguimiento de 5 años, que concluyó que los hombres con un IMC >35 tenían un RR de 42,1 (IC 95%: 22-80,6) comparado con tener un IMC <23.6
  • Sedentarismo: la inactividad física es un factor predictor independiente de DM2, tanto en hombres como en mujeres.1
  • Alimentación1: el patrón dietético influye en el riesgo de presentar DM2. Un estudio realizado en 42.000 profesionales sanitarios varones, demostró que una dieta con un alto consumo de carne roja, carne procesada, productos lácteos grasos, dulces y postres incrementa el riesgo de diabetes independientemente del IMC, la actividad física, la edad o la historia familiar [RR 1,6 (IC 95%: 1,3-1,9)].7 Aunque se aceptan distintos patrones dietéticos, como las dietas con menor contenido en grasas o hidratos de carbono, la dieta mediterránea o dietas de tipo vegetariano, la dieta debe ser personalizada.8
  • Otros factores de riesgo: el peso al nacer, exposición a diabetes en el ambiente intrauterino, procesos inflamatorios y otros.1

 

Representación esquemática de los factores de riesgo de DM2 con evidencia convincente o muy sugerente9

  1. Alberti K, et al. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabet Med 2007; 24, 451–463.
  2. Adeghate E, Schattner P, Dunn E. An Update on the Etiology and Epidemiology of Diabetes Mellitus. Ann NY Acad Sci 2006;1084:1–29.
  3. DECODE Study Group. Age- and sex-specific prevalences of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European cohorts. Diabetes Care. 2003 Jan;26(1):61-9.
  4. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care. 2002;25(10):1862-8.
  5. Hu FB, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 2001;345(11):790-7.
  6. Chan JM, et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care. 1994;17(9):961-9.
  7. van Dam RM, et al. Dietary patterns and risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med. 2002;136(3):201-9.
  8. Evert AB, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S120-43.
  9. Bellou V, et al. Risk factors for type 2 diabetes mellitus: An exposure-wide umbrella review of meta-analyses. PLoS One. 2018 Mar 20;13(3):e0194127.

 

Síntomas de la DM2

En principio, la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 es el resultado de la incapacidad de las células del cuerpo de responder totalmente a la insulina, lo que se conoce como “resistencia a la insulina”. Durante el estado de resistencia a la insulina, la hormona no es eficaz, lo que deriva en un aumento de la producción de insulina. Con el tiempo, se puede llegar a una producción de insulina inadecuada porque las células beta pancreáticas no cumplen con la demanda.1

Este tipo de diabetes puede aparecer con síntomas similares a los de la diabetes tipo 1 pero, en general, la aparición del tipo 2 es mucho menos drástica y es probable que ocurra sin síntomas. En el caso de la DM2, los síntomas incluyen sed excesiva, visión borrosa, mojar la cama, micción frecuente, falta de energía y fatiga, hambre constante y pérdida de peso repentina.1

Suele ser imposible determinar el momento exacto de la aparición de la diabetes tipo 2. Como consecuencia, el período prediagnóstico es a menudo prolongado y es probable que entre un tercio y la mitad de las personas con diabetes tipo 2 no reciban el diagnóstico correspondiente. Cuando no se identifica la enfermedad por un tiempo prolongado, en el momento del diagnóstico pueden estar ya presentes ciertas complicaciones como la retinopatía o úlceras en miembros inferiores que no sanan. Aún no se comprenden totalmente las causas de la diabetes tipo 2, pero existe una estrecha relación con el sobrepeso, la obesidad y la edad madura, así como con el origen étnico y los antecedentes familiares. Como con la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 se origina a partir de la combinación de una predisposición multigénica y desencadenantes ambientales.1

 

Diagnóstico de la DM2

La diabetes se puede diagnosticar según los criterios de glucosa plasmática, ya sea el valor de glucosa plasmática en ayunas o el valor de glucosa plasmática a las 2 h (PG de 2 h) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 75 g o los criterios de A1C.2

 

Glucemia basal en ayunas ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l)
El ayuno se define como la no ingestión de calorías durante un mínimo de 8 horas.
HbA1C ≥6,5%
  • Una cifra diagnóstica de diabetes con cualquiera de estos test (salvo si hay síntomas de hiperglucemia o hiperglucemia severa), ha de confirmarse mediante una segunda determinación preferentemente con el mismo test.
  • La determinación debe realizarse con un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program, (NGSP) y estandarizado según el ensayo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).
Glucemia plasmática a las 2 horas del test de sobrecarga oral a la glucosa ≥200 mg/dl
  • Una cifra diagnóstica de diabetes con cualquiera de estos test (salvo si hay síntomas de hiperglucemia o hiperglucemia severa), ha de confirmarse mediante una segunda determinación preferentemente con el mismo test.
  • Sobrecarga oral de glucosa con 75 g.
Glucemia plasmática ≥200 mg/dl en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia o crisis de hiperglucemia

 

El término prediabetes, también denominado «hiperglucemia intermedia», reconoce a un grupo de personas cuyos niveles de glucosa no cumplen los criterios para el diagnóstico de diabetes pero son demasiado elevados para ser considerados normales.1 El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 sigue un continuo a través de todos los niveles de glucemia anormal y, cuando se clasifican categóricamente, los individuos de más alto riesgo incluyen aquellos con una glucemia basal alterada (GBA), una intolerancia a la glucosa (ITG) o una hemoglobina glucosilada entre 5,7-6,4 %.3

 

Categorías de riesgo de diabetes3

  ADA1 OMS4 espa –o l prediabetes3
Glucemia basal alterada (GBA ) Glucemia en ayunas 100-125 mg/dl Glucemia en ayunas 110-125 mg/dl Glucemia en ayunas
110-125 mg/dl
Intolerancia a la glucosa (ITG) Glucemia a las 2 h tras SOG 140-199 mg/dl Con glucemia en ayunas < 100 mg/dl IgualI gual
Riesgo elevado de diabetes HbA1c 5,7-6,4Ê%
(mŽtodo DCCT/NGSP)
No aceptada HbA1c 6-6,4Ê%
(Consenso y NICE5)
ADA: A sociación Americana Diabetes; OMS: Organización Mundial de la Salud; SOG: Sobrecarga oral con 75 g de glucosa; HbA1c: hemoglobin a glucosilada; DCCT: Diabetes Control and Complications Trial; NGSP: National Glycohemoglobin Standardization Program; NICE: National Institute for Health and Care Excellence.

 

En adultos asintomáticos se debe considerar la detección de prediabetes y diabetes tipo 2 con una evaluación informal de los factores de riesgo o herramientas validadas.2

 

  1. International Diabetes Federation. ATLAS DE LA DIABETES DE LA FID. Novena edición. 2019. Disponible en: https:// www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133352_2406-IDF-ATLAS-SPAN-BOOK.pdf. Fecha de consulta: marzo 2021.
  2. American Diabetes Association. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021 Jan;44 Supplement 1):S125-S150.
  3. Fundación redDGPS. Guía de diabetes tipo 2 para clínicos: recomendaciones de la redGDPS. 2018; Disponible en: https://www.redgdps.org/gestor/upload/colecciones/Guia%20DM2_web.pdf. Fecha de consulta: marzo 2021.

 

Manejo y tratamiento de la DM2

Cuando un paciente es diagnosticado de diabetes, la primera prescripción terapéutica es la dieta y el ejercicio físico. En algunos casos, el objetivo de control (HbA1c <6,5%) puede conseguirse con algunas modificaciones del estilo de vida, aunque este planteamiento no siempre es eficaz, ya que depende de las características del paciente y de su grado de adherencia a las recomendaciones.1

Si los cambios en el estilo de vida no son suficientes, debe optarse por complementar estos hábitos con terapia farmacológica. La primera opción farmacológica es la metformina (biguanida).1

La metformina inhibe la neoglucogénesis hepática. Es el fármaco inicial de elección en todos los pacientes con diabetes tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicación). Su efecto secundario más frecuente es la diarrea que se produce en torno a un 30% de los pacientes.2 Para mejorar la tolerancia a este fármaco, se aconseja una titulación progresiva de las dosis.1

A pesar de que desde hace años se considera el tratamiento con metformina desde el momento del diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2, en la mayoría de los casos no se logra un control glucémico bueno y sostenido sólo con este medicamento. Tarde o temprano, se requiere la asociación de un segundo fármaco. En el arsenal terapéutico actual se dispone de una amplia gama de fármacos antidiabéticos:1,3

 

Estimulan la secreción de insulina por la célula beta pancreática, a través de su unión a un canal potasio-dependiente de ATP. Reducen el riesgo de complicaciones microvasculares y a largo plazo también las macrovasculares. Sus efectos secundarios más frecuentes son las hipoglucemias y el aumento de peso. Glibenclamida, gliclazida y glimepirida son las más utilizadas en España. Glibenclamida es la más potente y tiene un mayor riesgo de hipoglucemias e hiperinsulinemias. Gliclazida y glimepirida podrían ser útiles en ancianos o cuando existe insuficiencia renal leve-moderada, por el menor riesgo de hipoglucemias graves; además, las sulfonilureas de toma única diaria (gliclazida y glimepirida) pueden ser útiles cuando hay falta de cumplimiento terapéutico.2,4

Su mecanismo de acción consiste en incrementar la captación y uso de la glucosa en músculo y tejido graso sin estimular la secreción de insulina. Su principal indicación sería en combinación con metformina y un secretagogo en triple terapia o en pacientes con insuficiencia renal. Mejora el control glucémico (HbA1c), pero aumenta el riesgo de insuficiencia cardiaca, de fracturas y posiblemente de cáncer de vejiga. No producen hipoglucemias, sin embargo, producen retención de líquidos y un discreto aumento de peso. La pioglitazona tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico ya que aumenta el HDL-colesterol y reduce los triglicéridos.2,5,6

Inhiben de forma competitiva y reversible las alfaglucosidasas de las microvellosidades intestinales, retrasando la absorción de los hidratos de carbono complejos y disminuyendo el pico glucémico posprandial. Acarbosa disminuye la HbA1c en relación a placebo en un -0,8% (IC 95%: -0,9 a -0,7). Cuando se utilizan en combinación con sulfonilureas, glinidas o insulina pueden producirse hipoglucemias que se tratarán con glucosa oral, pero no con sacarosa (azúcar), debido a que está retardada su absorción.2

Inhiben de forma competitiva y reversible las alfaglucosidasas de las microvellosidades intestinales, retrasando la absorción de los hidratos de carbono complejos y disminuyendo el pico glucémico posprandial. Acarbosa disminuye la HbA1c en relación a placebo en un -0,8% (IC 95%: -0,9 a -0,7). Cuando se utilizan en combinación con sulfonilureas, glinidas o insulina pueden producirse hipoglucemias que se tratarán con glucosa oral, pero no con sacarosa (azúcar), debido a que está retardada su absorción.2

Producen una liberación rápida y de corta duración de insulina a través de un receptor diferente al de las sulfonilureas. Repaglinida reduce más la HbA1c que nateglinida. Disminuye la HbA1c entre un 0,1-2,1% frente a placebo, mientras que nateglinida lo hace entre un 0,2% y 0,6%. En comparación con metformina, repaglinida consigue una disminución similar de HbA1c, pero con un aumento de peso mayor (hasta 3 kg en tres meses). Son ventajosas para el control de hiperglucemias posprandiales y tienen menor riesgo de hipoglucemias que algunas sulfonilureas (glibenclamida). Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal.2,7

Actúan inhibiendo a la enzima DPP-4, la cual tiene como función degradar al GLP-1, que se libera en el intestino ante la llegada de los alimentos produciendo la liberación de insulina pancreática e inhibiendo la de glucagón de manera glucosa-dependiente. Se ha observado mejoría de la glucemia basal y especialmente de la posprandial, de la HbA1c y un efecto neutro sobre el peso. Los descensos de HbA1c conseguidos en estudios en fase III son de 0,6-1,1 puntos porcentuales, tanto en monoterapia como en terapia combinada con metformina, glitazonas o sulfonilureas. Los efectos secundarios son escasos y su tolerancia es buena. La incidencia de hipoglucemia es similar a la presentada con placebo.2,8

Los análogos del GLP-1 son polipéptidos con una estructura similar al GLP-1, pero con modificaciones en su estructura que impiden su degradación por la enzima DPP-4, por lo que tienen una vida media prolongada. Actúan produciendo la liberación de insulina pancreática e inhibiendo la de glucagón de manera glucosa-dependiente.2,8

En un estudio observacional llevado a cabo en España concluyó que, en un entorno de mundo real, todos los arGLP-1 prescritos redujeron significativamente la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y el IMC. Los eventos adversos gastrointestinales afectaron a una baja proporción de pacientes. Por otro lado, una alta proporción de pacientes no cumplió con los objetivos de eficacia y/o interrumpió el tratamiento con arGLP-1.9

Actúan a nivel renal inhibiendo al cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 del túbulo proximal lo cual reduce la recaptación de la glucosa del filtrado glomerular, con su consiguiente eliminación a través de la orina. Esto provoca una reducción de la glucemia y pérdida de peso. Los estudios clínicos muestran una reducción significativa de la HbA1c sin aumento de la hipoglucemia y con reducción del peso corporal y de la presión arterial sistólica. Aumentan el riesgo de infecciones urinarias y genitales.2,10

Por otro lado, los iSGLT2 han mostrado beneficios cardiorrenales sin precedentes en ensayos clínicos a gran escala de personas conn diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo cardiovascular.

Se ha demostrado que los iSGLT2 reducen los eventos cardiovasculares, en particular la insuficiencia cardíaca, en ensayos de resultados cardiovasculares.11

 

Actualmente, el paradigma en la DM2 es la personalización del tratamiento. En la toma de decisiones, los clínicos, han de atender a las características particulares de la enfermedad, la comorbilidad, las preferencias del paciente y los recursos disponibles.12

Con el objetivo de ayudar a los clínicos a tomar decisiones en el manejo individualizado de la DM2, la redGDPS actualizó en 2020 su algoritmo de tratamiento.12

 

Algoritmo de tratamiento de la DM2 de la redGDPS 202011

 

Guía inicio Empaglifozina Cardiólogos

 

  1. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Av Diabetol. 2010;26:331-8.
  2. Fisterra. Diabetes Mellitus tipo 2. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias-clinicas/diabetes-mellitus-tipo-2/#21314. Fecha de consulta: abril 2021.
  3. Jover A, et al. Después de la metformina, ¿qué? Introducción de un segundo fármaco. Espacio Diabetes. 2013; 1(1): 5-11.
  4. Alfaro J, et al. Tratamiento de la diabetes mellitus. Inf Ter Sist Nac Salud 2000; 24: 33-43.
  5. Grupo de Trabajo para la elaboración de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Osakidetza-Servicio Vasco de Salud, editor. Vitoria-Gasteiz, 2014.
  6. Bennett WL, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Annals of internal medicine. 2011;154(9):602-13.
  7. Black C, et al. Meglitinide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD004654
  8. Nogales Aguado P y Arrieta Blanco F. Incretinas: nueva opción terapéutica para la diabetes mellitus tipo 2. JANO. 2010;(1756):62-6. 3.
  9. Tofé S, et al. Real-world GLP-1 RA therapy in type 2 diabetes: A long-term effectiveness observational study. Endocrinol Diabetes Metab. 2018 Nov 19;2(1):e00051.
  10. Cuypers J, et al. SGLT2-inhibitors: a novel class for the treatment of type 2 diabetes introduction of SGLT2-inhibitors in clinical practice. Acta Clin Belg. 2013;68(4):287-93.
  11. Lopaschuk GD, Verma S. Mechanisms of Cardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) Inhibitors: A State-of-the-Art Review. JACC Basic Transl Sci. 2020 Jun 22;5(6):632-644.
  12. Algoritmo de tratamiento de la DM2. Red de Grupos de Estudios de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (redGDPS). Disponible en: https://www.redgdps.org/algoritmo-de-tratamiento-de-la-dm2-de-la-redgdps-2020. Fecha de acceso: marzo 2021.

 

DM2: diabetes mellitus tipo 2; IMC: índice de masa corporal; RR: riesgo relativo.

 

  1. SEMERGEN. Guías clínicas. Diabetes mellitus. 2015. Disponible en: http://2016.jornadasdiabetes.com/docs/Guia_Diabetes_ Semergen.pdf

 

JAR0870.032021

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