Seguridad cardiovascular

Ensayo de criterios de valoración cardiovasculares de la empagliflozina (EMPA-REG OUTCOME®)

El ensayo doble ciego controlado con placebo EMPA-REG OUTCOME® comparó dosis agrupadas de empagliflozina 10 mg y 25 mg con placebo en adición al tratamiento de referencia en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida. Se trató a un total de 7.020 pacientes (empagliflozina 10 mg: 2.345, empagliflozina 25 mg: 2.342, placebo: 2.333) y se les realizó seguimiento durante una media de 3,1 años. La edad media fue de 63 años, la media de la HbA1c fue del 8,1%, y el 71,5% eran varones. Al inicio, el 74% de los pacientes se estaban tratando con metformina, el 48% con insulina y el 43% con una sulfonilurea. Alrededor de la mitad de los pacientes (52,2%) tenían una TFGe de 60-90 ml/min/1,73 m2, el 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 y el 7,7 % de 30-45 ml/min/1,73 m2.1

En la semana 12 se observó una mejora de la media ajustada (EE) en la HbA1c, cuando se comparó con el valor basal, del 0,11% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,65% (0,02) y 0,71% (0,02) en los grupos de empagliflozina 10 y 25 mg. Tras las primeras 12 semanas, el control glucémico se optimizó de manera independiente del tratamiento en investigación. Por tanto, el efecto se atenuó en la semana 94, con una mejora de la media ajustada (EE) en la HbA1c del 0,08% (0,02) en el grupo de placebo, y del 0,50% (0,02) y 0,55% (0,02) en los grupos de empagliflozina 10 y 25 mg.1

Empagliflozina fue superior en prevenir la variable primaria combinada de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal comparado con placebo. El efecto del tratamiento se observó mediante una reducción significativa en la muerte CV sin cambio significativo en el IM no mortal o en el accidente cerebrovascular no mortal. La reducción de la muerte CV fue comparable para empagliflozina 10 mg y 25 mg y confirmada mediante una mejora de la supervivencia global (Tabla 1).1

 

Tabla 1: Efecto del tratamiento para la variable primaria compuesta, sus componentes y mortalidada,1

  Placebo Empagliflozinab
N 2.333 4.687
Tiempo hasta el primer acontecimiento de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95,02%)*   0,86 (0,74, 0,99)
Valor p para la superioridad   0,0382
Muerte CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95%)   0,62 (0,49, 0,77)
Valor p   <0,0001
IM no mortal N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95%)   0,87 (0,70, 1,09)
Valor p   0,2189
Accidente cerebrovascular no mortal N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95%)   1,24 (0,92, 1,67)
Valor p   0,1638
Mortalidad por todas las causas N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95%)   0,68 (0,57, 0,82)
Valor p   <0,0001
Mortalidad no CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Cociente de riesgo intantáneo (Hazard ratio) frente a placebo (IC 95%)   0,84 (0,60, 1,16)

 

aConjunto tratado (CT), es decir, pacientes que han recibido al menos una dosis del medicamento del ensayo.

bDosis agrupadas de empagliflozina 10 mg y 25 mg.

*Puesto que los datos del ensayo se incluyeron en un análisis intermedio, se aplica un intervalo de confianza bilateral del 95,02% que corresponde a un valor p menor de 0,0498 para la significación.

 

Insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización.

En el ensayo EMPA-REG OUTCOME®, empagliflozina redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (empagliflozina 2,7%; placebo 4,1%. RRI 0,65, IC 95%: (0,50; 0,85)).1

 

Nefropatía

En el ensayo EMPA-REG OUTCOME®, en relación al tiempo hasta el primer acontecimiento de nefropatía, la RRI fue de 0,61 (IC 95%: 0,53, 0,70) para empagliflozina (12,7%) en comparación con el placebo (18,8%).1

 

Además, empagliflozina mostró una incidencia mayor (RRI 1,82, IC 95%: (1,40, 2,37)) de normoalbuminuria o microalbuminuria sostenida (49,7%) en los pacientes con macroalbuminuria basal en comparación con el placebo (28,8%).1

 

 

Ensayo de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA®)

En el ensayo doble ciego y controlado con placebo CARMELINA® se evaluó la seguridad CV y renal de linagliptina en comparación con un placebo como tratamiento adyuvante del tratamiento convencional en pacientes con DM2 y con un aumento del riesgo CV basado en la existencia de antecedentes de enfermedad macrovascular o renal establecida. Se trató a un total de 6.979 pacientes (5 mg de linagliptina: 3.494; placebo: 3.485), a los que se les realizó un seguimiento durante una mediana de 2,2 años. La población del ensayo incluyó a 1.211 (17,4%) pacientes ≥75 años, el valor medio de HbA1c era del 8,0% y el 63% eran hombres. Aproximadamente el 19% de la población tenía un TFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2, el 28% tenía una TFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2 y el 15% tenía una TFGe<30 m/min/1,73 m2.1

Linagliptina no aumentó el riesgo del criterio de valoración compuesto de muerte por causas CV, IM no mortal o ictus no mortal (3P-MACE) (RRI 1,02 [IC 95%: 0,89, 1,17]; p = 0,0002 para la no inferioridad), ni el riesgo del criterio de valoración compuesto de muerte por causas renales, insuficiencia renal terminal o disminución igual o superior al 40% del TFGe (RRI 1,04 [IC 95%: 0,89, 1,22]). En los análisis de progresión de la albuminuria (cambio desde normoalbuminuria a microalbuminuria o macroalbuminuria, o desde microalbuminuria a macroalbuminuria), la RRI estimada fue de 0,86 (IC 95%: 0,78, 0,95) para linagliptina en comparación con el placebo. Además, linagliptina no aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (RRI 0,90 [IC 95%: 0,74, 1,08]). No se observó un aumento del riesgo de muerte por causas CV ni de mortalidad por cualquier causa.1

Los datos de seguridad de este ensayo fueron similares al perfil de seguridad de linagliptina previamente conocido.1

 

 

Ensayo de seguridad cardiovascular de linagliptina (CAROLINA®)

En el ensayo doble ciego y con grupos paralelos CAROLINA® se evaluó la seguridad CV de linagliptina en comparación con glimepirida como tratamiento adyuvante del tratamiento convencional en pacientes con DM2 y con un aumento del riesgo CV. Se trató a un total de 6.033 pacientes (5 mg de linagliptina: 3.023; 1-4 mg de glimepirida: 3.010), a los que se les realizó un seguimiento durante una mediana de 6,25 años. La media de edad era de 64 años, el valor medio de HbA1c era del 7,15% y el 60% eran hombres. Aproximadamente el 19% de la población tenía un TFGe < 60 ml/min/1,73 m2.1

El ensayo estaba diseñado para demostrar la no inferioridad con respecto a la variable primaria CV, un criterio compuesto por la primera incidencia de muerte por causas cardiovasculares o un IM no mortal o un ictus no mortal (3P-MACE).1

Linagliptina no aumentó el riesgo del criterio de valoración compuesto de muerte por causas CV, IM no mortal o ictus no mortal (3P-MACE) (RRI 0,98 [IC 95%: 0,84, 1,14]; p<0,0001 para la no inferioridad), cuando se añadió al tratamiento convencional en pacientes adultos con DM2 y con un elevado riesgo CV en comparación con la glimepirida (ver Tabla 2).1

 

Tabla 2. Acontecimientos adversos mayores cardiovasculares (MACE) y mortalidad por grupo de tratamiento en el ensayo CAROLINA®.1

  Linagliptina 5 mg Glimepirida (1-4 mg) Razón de riesgos instantáneos
  Número de sujetos (%) Tasa de incidencia por 1.000 P-A Número de sujetos (%) Tasa de incidencia por 1.000 P-A (IC 95 %)
Número de pacientes 3.023 3.010  
Criterio de valoración compuesto CV primario (muerte por causas cardiovasculares, IM no mortal, ictus no mortal) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84, 1,14)
Mortalidad por cualquier causa 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78, 1,06)
Muerte por causas CV 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81, 1,24)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59)

 

P‑A = pacientes-años

Ensayo de no inferioridad para demostrar que el límite superior del IC 95% para la RRI es inferior a 1,3.

 

 

Para más información por favor consulta la ficha técnica de GLYXAMBI®.


Ficha técnica GLYXAMBI®

 

3P-MACE: evento cardiovascular mayor de 3 puntos; CV: cardiovascular; DM2: diabetes mellitus tipo 2; EE: error estándar; HbA1c: hemoglobina glicosilada; IC: intervalo de confianza; IM: infarto de miocardio; RRI: razón de riesgos instantáneos; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.

 

  1. Ficha técnica Glyxambi®. Boehringer Ingelheim España, S.A. https://www.cardiorrenal.es/fichastecnicas/31. Fecha de consulta: julio 2022.

 

GLY0034.062022

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